La regolazione metabolica della secrezione di ghrelin nell'uomo in condizioni fisiologiche

Ghrelin, ormone peptidico di 28 aminoacidi, è il primo ligando endogeno individuato per il recettore tipo 1a dei gh-secretagoghi (GHS-Rla). Le cellule endocrine X/A simili della mucosa gastrica ne costituiscono la fonte principale ma esso è sintetizzato in molti altri organi, sia periferici (intestino, pancreas, polmoni, gonadi, reni, tiroide, sistema immunitario) sia centrali (ipofisi, ipotalamo). Ghrelin subisce una singolare modificazione post-traduzionale, l'acilazione, per opera della ghrelin-o-acil trasferasi (GOAT). Sebbene l'acilazione sia necessaria per il legame a GHS-R1a, la forma ormonale non acilata è presente in concentrazioni maggiori nel sangue. GHS-R1a è diffusamente espresso a livello sia centrale sia periferico. Ad oggi è noto un secondo tipo recettoriale, GHS-R1b, forma tronca non in grado di legare ghrelin, con possibile attività regolatoria su GHS-R1a. È probabile che esistano altri sottotipi recettoriali non ancora individuati. Il GHS endogeno è un ormone multifunzionale: a livello endocrino, oltre a stimolare il rilascio di GH, promuove la secrezione di ACTH e prolattina e sopprime l'asse riproduttivo. Numerose sono le sue azioni non endocrine: infatti, esso migliora le capacità mnesiche; influenza il sonno; ha un effetto ansiogeno; stimola la secrezione gastrica; ha un'azione procinetica e antinfiammatoria; influenza positivamente i sistemi cardiovascolare e polmonare; regola la proliferazione e la differenziazione cellulare; inoltre, agisce anche sul metabolismo attraverso l'inibizione della secrezione di insulina, la promozione della deposizione di tessuto adiposo, la potente trasmissione dello stimolo oressigenico e la regolazione dell'omeostasi energetica. Nonostante non attivi GHS-R1a, anche Ghrelin non acilato esercita alcune azioni periferiche, di cui alcune in antagonismo a quelle della forma acilata. La regolazione di Ghrelin è, allo stesso tempo, nervosa, endocrina e metabolica; anche l'attività della GOAT potrebbe avere il suo ruolo. Il sistema nervoso parasimpatico stimola la secrezione dell'ormone, mentre somatostatina, GH e insulina la inibiscono. Le concentrazioni plasmatiche di ghrelin sono inversamente correlate al bilancio energetico. Il profilo giornaliero del GHS-endogeno è caratterizzato da picchi preprandiali e soppressioni conseguenti all'introito calorico, indipendentemente dalla via di somministrazione. I glicidi sembrano esercitare la massima inibizione; tuttavia, non è ancora stato chiarito il ruolo dei singoli macronutrienti. Lo scopo dei nostri studi sull'uomo è stato quello di: valutare i profili di ghrelin in condizioni di alimentazione standardizzata (FD), di digiuno breve (FS) e le possibili correlazioni di ghrelin con parametri endocrini e metabolici in FD e FS; approfondire il ruolo dei lipidi e delle proteine nella regolazione della secrezione di ghrelin in condizioni fisiologiche. I risultati degli studi hanno mostrato che il profilo giornaliero di ghrelin in FD è caratterizzato da picchi preprandiali e soppressioni postprandiali; inoltre, la secrezione di ghrelin è inversamente correlata alla glicemia e all'insulinemia, mentre presenta un'associazione positiva con gli acidi grassi liberi (FFA). In FS, la ghrelinemia diminuisce progressivamente e non presenta la fluttuazione tipica dei pasti. In queste condizioni, la relazione tra ghrelin e FFA dipende dal tempo e dal genere. Anche i fattori predittivi mostrano differenze legate al sesso, sia in FD sia in FS. Tra i singoli macronutrienti, solo i carboidrati sono in grado di inibire la secrezione di ghrelin, indipendentemente dal loro effetto modulatorio sui livelli di glucosio e la secrezione di insulina, dato che mette in discussione il ruolo dell'insulina nella soppressione di ghrelin. I dati presenti in letteratura sono contrastanti riguardo sia al profilo secretorio di ghrelin a digiuno sia al ruolo dei singoli macronutrienti nella soppressione postprandiale. Tuttavia, c'è accordo pressoché unanime sull'effetto dei carboidrati, riportati dalla gran parte degli studi come potenti inibitori della secrezione di ghrelin. Inoltre, i meccanismi attraverso i quali essi e gli altri nutrienti esercitano le loro azioni non sono stati ancora pienamente compresi. Di conseguenza, i risultati di questa tesi concordano con parte degli studi presenti in letteratura, mentre sono in contraddizione con altri. In conclusione, la regolazione di ghrelin costituisce un sistema complesso che coinvolge diversi meccanismi. La concentrazione plasmatica dell'ormone è sotto il controllo sia metabolico sia centrale: infatti, i livelli di ghrelin non solo sono influenzati dall'apporto nutrizionale, dato che si riducono dopo i pasti e aumentano negli intervalli preprandiali ma sono anche regolati dal sistema nervoso centrale, che è responsabile della secrezione spontanea in condizioni di digiuno.