Sclerosi laterale amiotrofica: da Charcot ad oggi. Nuove cause genetiche ed approcci terapeutici

La sclerosi laterale amiotrofica (sla), è una malattia neurodegenerativa progressiva che determina la degenerazione selettiva dei motoneuroni a livello corticale, del tronco encefalico e spinale; ciò determina atrofia con perdita progressiva della forza muscolare fino ad arrivare a una progressiva paralisi e poi alla morte per insufficienza respiratoria entro cinque anni dalla diagnosi. Nella maggior parte della popolazione la malattia ha un’incidenza di 1-3 casi per 100. 000/anno. La stragrande maggioranza dei casi di sla (90-95%) appartiene alla forma sporadica della malattia (slas). Il restante 10% dei casi appartiene alla forma familiare (slaf). Gli attuali studi molecolari sulla sla focalizzano l’importanza dei fattori genetici, in associazione con fattori ambientali nell’attivazione del processo patologico. In particolare tra i fattori genetici, sono state identificate circa 135 mutazioni del gene che codifica per l’enzima rame/zinco superossido dismutasi (sod1), le quali potrebbero innescare diversi fenomeni osservati nella patologia come: stress ossidativo, tossicità da glutammato, autoimmunità, aggregati proteici (inclusioni), disorganizzazione dei filamenti intermedi, modificazioni del sistema di trasporto assonale anterogrado e retrogrado, attivazione della microglia e interazione con le cellule neuronali, infiammazione e de? Regolazione dei fattori di crescita. Infine, sono stati riscontrati aumenti del calcio intracellulare e attivazione delle vie apoptotiche. Recentemente, sono state individuate due nuove cause genetiche della malattia: l’alterazione del gene c9orf72, responsabile sia dei casi di sla familiare che sporadica, che consiste in una ripetizione dell'espansione esanucleotidica (ggggcc) a livello del primo introne del gene, causando errori di trascrizione del dna e le mutazioni del gene pfn1 che alterano il legame con l’actina, riducendo la formazione di microfilamenti, impedendo il corretto sviluppo delle fibre nervose motoneuronali. Tuttora solamente un farmaco, il riluzolo, ha dimostrato di essere in grado di prolungare la sopravvivenza, anche se solo di pochi mesi, dei pazienti affetti da sla. Si tratta di un composto antieccitotossico che inibisce il rilascio del glutammato grazie all’inattivazione dei canali del na voltaggio-dipendenti, sulle terminazioni nervose glutammaergiche, riducendo quindi la concentrazione extracellulare di glutammato. Esso può anche bloccare alcuni effetti post-sinaptici del glutammato da parte dell’inibizione non-competitiva dei recettori nmda e ampa. Studi preclinici condotti su modelli animali di sla, come il topo transgenico sod1g93a, hanno dimostrato l'efficacia di molti altri farmaci i quali, purtroppo, non sempre hanno fornito gli stessi esiti positivi quando testati sull'uomo. Tra i più promettenti ricordiamo l’np001, molecola immunomodulatrice in grado in vitro di ridurre la risposta infiammatoria macrofagica e l’arimoclomol, un co-induttore di espressione hsp. Altre terapie sperimentali riguardano la cannabis e le cellule staminali la ricerca è attualmente incentrata sulla somministrazione di farmaci attraverso vettori virali o composti che interferiscono con la disregolazione trascrizionale, aggregazione proteica e le mutazioni causanti la malattia. Inoltre, si sta considerando anche una combinazione di terapie per affrontare i differenti tipi cellulari coinvolti, nonché i meccanismi intracellulari e intercellulari, con un meccanismo additivo o sinergico.