Progettazione e sintesi di nuovi composti eterociclici con potenziale attività antitumorale

Il termine "cancro” non indica un'unica patologia, bensì si riferisce a una costellazione di malattie. Esistono, infatti, più di 100 differenti tipi di cancro; sebbene ogni tipo di tumore presenti caratteristiche uniche, i processi che stanno alla base della cancerogenesi mostrano una certa similarità. Il cancro è una malattia genetica, anche se fattori non genetici svolgono ruoli importanti nei diversi stadi della cancerogenesi1. Per capire lo sviluppo del cancro è importante sapere cosa accade quando una cellula sana diventa cellula tumorale. I 30 trilioni di cellule di un organismo sano e normale convivono come in un complesso e ordinato condominio, regolando le une la proliferazione delle altre. Infatti, le cellule sane si riproducono solo quando ricevono l'ordine dalle cellule vicine; ed è proprio l'incessante collaborazione e comunicazione tra le cellule che mantiene la dimensione e l'architettura di un organo o di un tessuto appropriate ai bisogni dell'organismo. Contrariamente, le cellule tumorali violano questo schema, diventano completamente sorde e insensibili agli usuali controlli sulla proliferazione e procedono nel loro progetto di crescita. Inoltre, possiedono altre insidiose capacità, come l'abilità di migrare dal luogo da dove si son originate, di invadere i tessuti circostanti e di creare masse tumorali. I tumori sono costituiti da queste cellule maligne che con il tempo diventano sempre più aggressive. La trasformazione maligna di una cellula avviene attraverso l'accumulo di mutazioni in classi specifiche di geni che possono perturbare l'omeostasi cellulare modificando la quantità o l'attività di alcune proteine. Alla base della patogenesi del tumore c'è la mutazione di determinati geni: i proto-oncogeni e gli oncosopressori. Nelle cellule normali essi orchestrano, coordinano la vita cellulare e gestiscono l'intricata sequenza di eventi che porta una cellula a crescere e dividersi: il ciclo cellulare. In particolare, i proto-oncogeni incoraggiano questa crescita, mentre gli onco-soppressori la inibiscono. Quando subiscono una mutazione, i proto-oncogeni diventano oncogeni e guidano l'eccessiva e spropositata moltiplicazione cellulare. Infatti, una mutazione a carico dei proto-oncogeni alimenta una via critica per la stimolazione della crescita, mantenendola attiva incessantemente anche quando dovrebbe essere silente. I geni onco-soppressori, invece, favoriscono l'insorgenza del cancro quando sono inattivati a causa di una mutazione. La risultante mancanza delle proteine che svolgono funzione soppressiva sulla proliferazione priva la cellula dei freni inibitori che prevengono una crescita inappropriata. Il regolare funzionamento del ciclo cellulare è controllato da un complesso orologio; questo è costituito da un insieme di proteine presenti nel nucleo; esso integra tutti i segnali, positivi o negativi, che modulano la crescita, la differenziazione, la quiescenza, l'invecchiamento oppure la morte. Se prevalgono i segnali stimolatori positivi la cellula avanzerà nel programma di crescita e divisione. Alterazioni insorte nel funzionamento di questo orologio portano alla trasformazione neoplastica. Nel circuito del ciclo cellulare sono stati individuati dei sistemi di controllo detti checkpoint, che sovraintendono alla corretta attuazione delle varie fasi. Quando la cellula non è più capace di rispondere correttamente a questi checkpoint si verifica un'alterazione a carico dei normali processi proliferativi e si scatena una cascata di eventi alla base della trasformazione neoplastica.